뇌종양은 뇌 내에서 발생하거나 다른 원발부위에서 퍼진 암세포에서 전이되어 발생한다. 가장 흔한 유형으로는 glioblastoma(교모세포종; 성인 원발성 뇌 악성종양의 50%)과 뇌 전이(흑색종, 폐암, 유방암)이 있다. 수술외에 종양세포를 표적으로 하는 세포독성요법도 치료로 사용되지만 2년 이상 생존하는 경우가 드물다. 그 예로 glioblastoma는 수술, 방사선 화학요법, 보조 화학요법 등의 치료에도 2년생존율이 약 43%에 불과하다.
종양미세 환경(TME)
그 이유로는 다른 조직과 다른 종양미세환경(TME)때문이다. 암조직은 오직 암세포만으로 이루어져있는 것이 아닌 암세포의 생존을 위해 다른 세포들도 함께 존재하게 된다. 이들로 인해 항암효과가 감소되고 암세포가 성장하게 된다. 즉 종양미세환경은 암 진행의 주요 조절인자로 다른조직과 비교하였을 때 뇌의 종양미세환경은 뚜렷하게 구성되어있는데 혈액-뇌장벽(blood brain barrier)과 같이 물질들이 뇌로 갈때 반드시 통과해야하는 현관문역할을 하는 면억조직이 면역치료의 효과를 감소시킨다. 게다가 기능적으로 다양한 astrocytes와 전-종양형성 대식세포(macrophage)로 인해 뇌종양세포들의 치료는 쉽지않다.
immunotherapy(항암면역치료)
숙주의 면역체계를 이용하여 종양세포를 파괴하는 면역반응을 이끌어 내는 치료이다. 수동면역 및 능동면역 치료로 구분할 수 있으며, 수동면역치료에는 치료용 항체(antibody-drug conjugate), 면역세포치료제(CAR-T; 고형암에는 효과 없음), 면역관문억제제(T-cell 억제에 관여하는 단백질 활성화 차단을 통해 T-cell활성화)가 있다.
TAM(종양관련 대식세포: tumor-associated macrophage) 주도전략
혈중의 단핵구가 말초조직으로 들어가게 되면 대식세포로 분화한다. 이때 암세포에 침투한 대식세포를 TAM이라고 말하여 이는 신생혈관 형성, 면역억제, 전이 촉진 등을 통해 암의 진행을 촉진하고 있다. 대식세포가 활성화가 되면 암세포를 공격하는 것이 아닌 예후가 안좋아지는 것이다. 최근에는 TAM이 종양미세환경으로 이동하는 것을 줄이는 방향이 아닌 항종양 표현형으로 프로그래밍화하는 방향으로 치료가 이루어지도록 연구하고 있다.
T-cell trafficking
CAR-T와 같이 고형암을 제외한 종양의 치료에 성공한 면역요법의 방법 중 하나이지만 GBM의 면역억제 특성 중 하나인 T세포 침투 제한으로 인해 치료에 난항을 겪었다. 관련하여 종양미세환경으로의 이동을 증가시키는 것을 목적으로 하는 사이토카인 주입과 같은 방법도 어려웠기에 아예 직접 사이토카인을 주입하여 T세포 강제 발현을 통해 뇌의 종양미세환경 내에 T세포가 선택적으로 침투할 수 있도록 개선함으로써 GBM내 존재하는 면역억제 장벽을 극복하고 종양을 치료할 수 있을 것으로 본다.
*T세포(면역세포)란 줄기세포가 분화한 것으로 암세포에 대한 면역기능을 활성화시키는 면역관문 수용체가 있다.
저분자 억제제(Small-molecule inhibitors)
PI3K, Rass MAPK. IDH 및 IDO효소의 활성을 표적으로 하는 소분자 억제제는 원종양형성활성을 직접적으로 제한하지는 못하지만 이들 억제제의 조합은 면역계가 종양 거부를 매개하도록 TME를 변화시킬 것으로 예상한다.
교모세포종은 뇌와척수 조직에서 발생되는 원발성 종양으로, 정상적으로 뇌조직에 풍부하게 존재하고 있는 신경교세포 (Neuroglia Cell)에서 시작된 종양으로 그 원인은 아직 밝혀지지 않아 예방법은 없다. 그 성장속도는 주 단위로 악화될 만큼 빠르며, 두개뇌압상승, 두통, 출혈 등의 증상을 보인다.
뇌종양의 대부분을 차지함에도 immunotherapy(면역치료)와 같이 면역원성 앞에서 성공적인 치료조차 GBM(gliobastoma)에서는 아직이다. 그럼에도 불구하고 면역치료를 통해 교모세포종의 치료성공률을 높이는데 집중하고 있다. 이 중 GBM 내의 많은 TAM과 유전적 안정성 및 GBM 내 TME 유지를 고려할 때 향후 TAM에 의한 면역치료 전략이 GBM에 존재하는 면역억제 정도를 크게 감소 시킬 것으로 기대한다.